Velká depresivní porucha (MDD) je rozšířené a často závažné duševní onemocnění, jehož hlavními příznaky jsou depresivní nálada, anhedonie, změny chování a emoční reaktivita [1, 2]. Celoživotní prevalence symptomů deprese je 12,9 % [3].
Anhedonie a depresivní nálada jsou klíčovými diagnostickými kritérii pro depresivní epizodu podle MKN-10 a DSM-5 [4, 5]. V MKN-10 jsou symptomy jako nízké sebevědomí, myšlenky na sebeobviňování, sebevražednost a vegetativní symptomy považovány za indikátory závažnosti onemocnění. V DSM-5 jsou při hodnocení závažnosti deprese všechny symptomy považovány za stejné [6]. Výsledky některých klinických studií [7] ukázaly, že sebevražedné myšlenky, depresivní nálada a anhedonie mají nejvyšší korelace se závažností depresivní poruchy.
Prognostická hodnota anhedonie
Při posuzování závažnosti deprese a prognózy onemocnění je věnována zvýšená pozornost anhedonii. Řada studií [8–12] prokázala, že anhedonie může předcházet nástupu velké depresivní epizody, ovlivnit její závažnost a být obtížně léčitelným projevem onemocnění, markerem špatné prognózy a přetrvávat jako reziduální symptom. Podle jedné observační studie provedené mezi pacienty s velkou depresivní poruchou [13] zůstalo skóre anhedonie stabilní po dobu 7 měsíců, a to i přes zotavení u 75 % pacientů. Tyto výsledky jsou v souladu s novějšími údaji z jiné observační studie deprese: závažnost anhedonie se během 1 roku nezměnila, bez ohledu na snížení závažnosti jiných symptomů [14].
Existují také dvě velké studie – GENDEP (Genome Based Therapeutic Drugs for Depression) [15,16] a STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) [17], ve kterých byl problém anhedonie nastolen v souvislosti se studiem tzv. účinnost antidepresiv. Studie GENDEP dospěla k závěru, že nízká sociální angažovanost, odrážející snížený požitek spolu se sníženou aktivitou, může být prediktorem špatné antidepresivní reakce. Platnost tohoto zjištění potvrdila data ze studie STAR*D [17]. Navíc ve studii The Treatment-Resistant Depression in Adolescents (TORDIA) [18] s použitím jednoho ze selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu byla anhedonie identifikována jako jediný „negativní“ prediktor onemocnění.
K výše uvedeným údajům můžeme přidat i studii velké skupiny pacientů, kteří byli pro depresivní poruchu léčeni praktickými lékaři [19]. Bylo zjištěno, že snížení anhedonie bylo nejsilnějším prediktorem zlepšení psychosociálního fungování pacientů.
Sociální a fyzická anhedonie
Co se týče definice anhedonie [4, 5, 20, 21], ačkoli slovo „anhedonia“ doslova znamená „bez potěšení“, na anhedonii nelze nahlížet pouze jako na neschopnost cítit potěšení. DSM-5 definuje anhedonii jako „výrazně snížený zájem nebo potěšení ze všech nebo téměř všech aktivit po většinu dne, téměř každý den (jak je indikováno subjektivním hodnocením nebo pozorováním). Blíží se tomu definice anhedonie v MKN-10: „ztráta zájmu a potěšení z činností, které jsou normálně příjemné“.
V současné fázi se rozlišují sociální a fyzické složky anhedonie [22]. Ruská literatura popisuje i třetí složku – intelektuální a estetickou [23]. Za projevy intelektuálně-estetické anhedonie je považována ztráta atraktivity dříve oblíbených druhů umění, koníčků a koníčků, pokles schopnosti vnímat humor a užívat si zábavné a vtipné životní situace [24].
Sociální anhedonie je charakterizována sníženým nebo chybějícím potěšením z interpersonálních interakcí, zatímco fyzická anhedonie je definována jako snížené nebo chybějící potěšení z nesociálních fyzických vjemů, jako je čich, dotek nebo zvuk [25]. Příklady fyzické anhedonie zahrnují nedostatek potěšení ze sexuální aktivity, nezájem o poslech hudby a nedostatek potěšení z konzumace chutného jídla [11]. Na druhou stranu, příklady sociální anhedonie mohou zahrnovat nechuť k navazování nových přátel, nedostatek intimity s přáteli a rodinnými příslušníky a nedostatek zájmu mluvit s ostatními lidmi. Navíc tyto dva konstrukty nejsou zcela oddělitelné, protože je jistě možné věnovat se příjemnému fyzickému cvičení ve společenském prostředí (např. jít na večeři s přáteli). Tuto představu podporují studie ukazující silné korelace mezi mírami sociální a fyzické anhedonie [26, 27].
U deprese může být částečně postižena jak fyzická, tak sociální anhedonie. Někteří pacienti mohou pociťovat celkovou ztrátu slasti, ačkoli jiní pociťují pouze sníženou slast v určité oblasti (např. sociální kontakt), zatímco jejich prožívání slasti v jiných oblastech zůstává nezměněno [25].
Klinické projevy a klinické a biologické aspekty anhedonie
Když je anhedonie hlavním příznakem, který určuje klinický obraz onemocnění, stává se totální, tzn. pokrývá celou škálu prožitků pozitivních emocí s narušením fyzického, duševního a sociálního fungování. Nejčastěji je celková anhedonie pozorována u těžké melancholicko-apatické deprese psychotické úrovně [23, 24].
D. Klein [28] popsal „endogenomorfní“ (melancholický) podtyp deprese, který se vyznačuje zhoršením schopnosti prožívat nebo předvídat slast téměř ve všech oblastech života. Schopnost prožívat potěšení je spojena s poklesem biologického pudu (např. sexualita, jídlo); schopnost předvídat potěšení je spojena s činností zaměřenou na cíl (např. vyhledávání příjemných činností). V práci K. Fletchera a kol. [29] v tomto aspektu byla pozornost upoutána i na melancholickou depresi.
V současné době klinický a biologický konstrukt anhedonie úzce souvisí s koncepty hodnocení odměny, rozhodování, predikce a motivace. Podle řady studií [30-34] se ukázalo, že pojem slasti je komplexní konstrukt, který zahrnuje kromě subjektivního pocitu slasti různé složky: pozitivní posilování, touhu a motivaci, kognitivní schopnost předvídat užitečnost chování, zpracování odměn a vzpomínku na prožité potěšení. Tato zjištění vedla k identifikaci dvou kategorií anhedonie: konzumní anhedonie (oceňující) a motivační anhedonie (toužící) [22].
Anhedonie má také anticipační (anticipační) a konzumační aspekty [2, 35]. Anticipace je anticipace slasti (nebo touhy), která aktivuje motivační procesy, které následně vedou člověka k vyhledání konkrétního podnětu, aby z něj prožil potěšení. Dokončení je spojeno s prožíváním pocitu potěšení a radosti v důsledku určité činnosti. Anticipační anhedonie je tedy tendence neočekávat příjemné události, zatímco konzumační anhedonie je tendence neužívat si bezprostřední zážitky tady a teď [35]. Rozdíl mezi anticipační a konzumační anhedonií je dán rozdílem v neurobiologických základech odměny a potěšení [33].
V současné literatuře panuje polemika o tom, která složka anhedonie je u deprese nejdůležitější [36–38]. Zatímco někteří výzkumníci zdůrazňují, že deprese je primárně charakterizována narušenou anticipační složkou při zpracování odměny, jiní poukazují na souvislost mezi otupělou citlivostí na odměnu a případnou anhedonií [12, 39].
Při hodnocení hedonické kapacity u pacientů s euthymickou bipolární poruchou a unipolární depresí v remisi [40] jsou pozorovány reziduální anhedonické symptomy. To může naznačovat, že u pacientů s poruchou nálady může změněná hédonická kapacita představovat přetrvávající rys a že možná dysfunkce v neurobiologických mechanismech, které jsou základem hédonické reakce a zpracování odměny, přetrvávají bez ohledu na stav nálady.
Údaje od řady výzkumníků naznačují, že depresivní porucha je charakterizována hypofunkcí systému odměny a bipolární porucha se projevuje dysregulací behaviorálního aktivačního systému, což zvyšuje cílenou odměnu za chování [41, 42]. Je však důležité poznamenat, že v literatuře neexistují žádné přesvědčivé údaje, které by naznačovaly významné rozdíly v závažnosti anhedonie mezi unipolární a bipolární depresí. Klinická pozorování nepodporují přítomnost významných rozdílů mezi depresí u bipolární poruchy I a II [8, 43]. U pacientů s euthymickou unipolární i bipolární poruchou je často hlášena zbytková dysfunkce odměny, která může být způsobena počátečním deficitem ve zpracování odměny, který způsobuje, že se klinický symptom anhedonie stává rysem poruch nálady. Na druhé straně přítomnost reziduálních příznaků anhedonie může být způsobena tím, že terapie adekvátně nesnižuje závažnost anhedonie [44].
Hodnocení anhedonie
Na základě existujících hypotéz se někteří autoři [11, 44, 45] důvodně domnívají, že anhedonie jako snížení schopnosti prožívat slast by měla být posuzována ve srovnání s výchozí hodnotou, tzn. premorbidní úroveň. Jde o to, že pokud člověka určitá činnost nebaví a nikdy v minulosti nebavila, nejedná se o projev anhedonie. Ve skutečnosti může být obtížné rozlišit mezi stavem člověka a anhedonií. V tomto ohledu je třeba vzít v úvahu nedostatky mnoha škál anhedonie, které jsou založeny na schopnosti prožívat potěšení po určitou dobu (například poslední 2 týdny). Obecná neschopnost prožívat slast se tedy může odrazit i v hodnocení přítomnosti a závažnosti anhedonie [44].
Například, člověk nikdy neměl rád být s rodinou nebo přáteli, nebo někdo neměl rád být s rodinou nebo přáteli posledních několik dní. Pouze posouzení, zda si člověk užívá pobytu s rodinou nebo přáteli stejně jako dříve (změna prožívání nebo zájem o potěšení), poskytuje cenné informace a takové posouzení s přihlédnutím k předchozím charakteristikám zvyšuje spolehlivost diagnózy anhedonie u depresivních poruch.
Při hodnocení anhedonie by proto mělo být provedeno srovnání současných zájmů nebo prožitků slasti pacienta s jeho předchozími zájmy či prožitky slasti [21].
Anhedonie a sebevražedné chování
Ztráta schopnosti prožívat potěšení a zájem o své okolí může vést až k sebevraždě. Bylo například zjištěno, že anhedonie je spojena se suicidalitou nezávisle na řadě dalších depresivních symptomů [10, 46]. Analýzy na úrovni symptomů ukazují, že i po kontrole fyzického aspektu anhedonie (např. ztráta energie) byly ztráta zájmu a ztráta potěšení nezávisle spojeny s vyšší úrovní sebevražedných myšlenek na začátku, během léčby a při propuštění u pacientů. s velkou depresivní poruchou [45]. Při hodnocení rizika sebevraždy může být sociální aspekt anhedonie, jako je ztráta zájmu o lidi, zvláště silným prediktorem sebevražedných myšlenek [47]. Tento aspekt anhedonie, potenciálně spojený s pocitem, že člověk nepatří k určité populační skupině, může představovat počátek sociální izolace a vést k sebevraždě [48]. Navíc bylo zjištěno, že nedostatek členství v relevantní sociální skupině může být nejdůležitějším prediktorem sebevraždy [49].
Anhedonie v biologickém kontextu
Již bylo zmíněno výše, že biologický kontext anhedonie je spojen se studiem centrálních funkcí odměny v mozkových systémech. Neurobiologický výzkum se pokusil identifikovat struktury a mechanismy spojené s odměnou a prožitkem potěšení a roli jejich dysfunkce u zde uvedených poruch [50].
Mnohé z těchto studií zdůrazňují úlohu neuroanatomických spojení a neurochemických systémů mozku, zejména dopaminu [51]. I když v prožívání slasti hrají roli i nedopaminergní mechanismy, dopaminu je věnována značná pozornost kvůli jeho vlivu na očekávání odměny, učení, motivaci a „touhu“ po příjemných podnětech [52]. V posledních desetiletích byla vyslovena hypotéza, že anhedonie u velké deprese je důsledkem funkčních deficitů spojených s dopaminergním přenosem, zejména v mezolimbických a mezokortikálních dopaminergních drahách [52, 53]. V tomto případě jsme hovořili jak o dysfunkci systému odměňování, tak o dysfunkci motivačního systému [54].
Předpokládá se, že určité neuroanatomické oblasti jsou základem zpracování informací v systému odměny, včetně prefrontálního kortexu (orbitofrontální kůra, ventromediální prefrontální kůra a přední cingulární kůra), dorzální kůry, nucleus accumbens a amygdaly [55].
Kromě dopaminergních drah [52, 56] se na procesech odměny podílejí i další neurochemické systémy jako glutamát, GABA a opioidy [43, 57–59]. Preklinické studie naznačují, že antagonismus kappa opioidního receptoru je relevantní pro korekci funkce související s odměnou [60]. V této oblasti je ale potřeba další výzkum.
Vlastnosti farmakoterapie anhedonické deprese
Vzhledem k významnému vlivu anhedonie na prognózu deprese jsou otázky léčby stále aktuálnější. Dokládá to zejména nedávno publikovaný systematický přehled B. Cao et al. [9]. Toto je první přehled hodnotící účinnost vybraných farmakologických intervencí na symptomy anhedonie u dospělých s těžkou depresivní epizodou.
Jak vyplývá z přehledu, nejčastěji byly jako farmakologické intervence pro léčbu symptomů anhedonie u MDD studovány monoaminergní léky, které byly klasifikovány následovně: 1) melatonergní antidepresivum: agomelatin; 2) selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI): escitalopram, sertralin a fluoxetin; 3) inhibitory zpětného vychytávání serotoninu-norepinefrinu (SNRI): venlafaxin ER, levomilnacipran ER; 4) inhibitor zpětného vychytávání norepinefrinu-dopaminu (NDRI): bupropion; 5) inhibitor zpětného vychytávání serotoninu-norepinefrinu-dopaminu (SNDRI): amitifadin; 6) reverzibilní inhibitor monoaminooxidázy A (MAOI-A): moklobemid; 7) tricyklické antidepresivum (TCA): klomipramin. Podívejme se na každou ze skupin drog podrobněji.
<em>Melatonergní antidepresiva</em>
Agomelatin užívaný v dávkách 25–50 mg je nejčastěji studovaným antidepresivem pro svůj účinek na anhedonii. Anhedonie byla měřena v 8-týdenních, 10-14-týdenních a 12-24-týdenních studiích pomocí škály SHAPS (Snaith-Hamilton Pleasure Scale) a OQESA (Oxford Questionnaire on the Emotional Side-Effects of Antidepressants) [48, 61 ]. Účinek agomelatinu na skóre anhedonie byl srovnáván s účinkem jiných antidepresiv, jako je venlafaxin XR a escitalopram. Ve srovnání s venlafaxinem XR bylo prokázáno, že agomelatin je účinnější při zlepšování skóre SHAPS po 8 týdnech léčby [62]. Agomelatin byl ve dvojitě zaslepené multicentrické studii účinnější než escitalopram ve zlepšení emoční reakce OQESA ve 12.–24. týdnu [48]. Je pozoruhodné, že účinnost agomelatinu, projevující se poklesem anhedonie, byla stanovena během prvních 2 týdnů léčby.
Agomelatin (Valdoxan) je melatonergní antidepresivum, primárně agonista receptoru MT1/MT2, který reguluje cirkadiánní rytmy v suprachiasmatických jádrech hypotalamu. Agomelatin jako antagonista 5HT2C receptorů také zvyšuje hladinu serotoninu a dopaminu ve frontálním kortexu. Stejně jako u SSRI má agomelatin příznivé účinky na symptomy deprese a významně zlepšuje anhedonické symptomy, jako je emoční otupení, afektivní oploštění a emoční otupělost [48]. Byla prokázána souvislost mezi stresem indukovanou anhedonií a sníženými hladinami mozkového neurotrofického faktoru (BDNF) [63]. Bylo také zjištěno, že agomelatin zvyšuje počet BDNF-pozitivních neuronů ve zvířecích modelech deprese [64]. Lze tedy předpokládat, že agomelatin svým účinkem na BDNF ovlivňuje zlepšení chování podobného anhedonii.
<em>SSRI</em>
Existují silné důkazy podporující příznivé účinky SSRI na příznaky deprese; účinky SSRI na symptomy anhedonie však byly studovány relativně málo.
<em>SNRI</em>
Byly identifikovány tři studie, které zkoumaly účinky SNRI na míru anhedonie. Dvě z těchto studií zkoumaly venlafaxin (75–150 mg) a třetí zkoumala levomilnacipran XR (40–120 mg/den).
Venlafaxin byl účinný při zlepšování skóre anhedonie SHAPS, ale agomelatin vykazoval větší antianhedonické účinky (SHAP = -3,1, p
